Für Behandler:innen

Die Studie zeigt, dass UBA1-mutierte Monozyten beim VEXAS-Syndrom eine gestörte NF-κB-Signalübertragung aufweisen und nach TNF-α-Stimulation vermehrt in einen RIPK1 vermittelten entzündlichen Zelltod übergehen. Die Hemmung von RIPK1 reduzierte in experimentellen Modellen sowohl den Zelltod als auch die Zytokinfreisetzung und stellt damit einen vielversprechenden therapeutischen Ansatz dar. Zudem zeigen UBA1-mutierte Makrophagen ein proinflammatorisches Genexpressionsprofil auf und eine verminderte Fähigkeit Pathogene und Zelltrümmer zu beseitigen.

Die allogene Stammzelltransplantation ist nach bisherigem Wissenstand die einzige kurative Therapieoption beim VEXAS Syndrom. In dieser Arbeit wurden die Transplantationsergebnisse aus 8 Studien mit insgesamt 45 VEXAS Patienten ausgewertet. Das mediane Alter lag bei 59 Jahren, etwa die Hälfte der Patienten hatte ein begleitendes myelodysplastisches Syndrom. Zu den berichteten, frühen Zeitpunkten nach Transplantation betrug das Gesamtüberleben etwa 85%, bei der Mehrzahl verbunden mit einer Remission der autoinflammatorischen Symptomatik.

In dieser Übersichtsarbeit wurden Daten aus neun Fallserien mit insgesamt 39 Patienten mit Nierenbeteiligung beim VEXAS-Syndrom ausgewertet. Die Häufigkeit der Nierenbeteiligung lag je nach Kohorte zwischen 3 und 36%. Am häufigsten traten akute und chronische Niereninsuffizienz, Proteinurie und Hämaturie auf. Die Behandlung mit Glukokortikoiden führte meist zu einer raschen Verbesserung der Nierenfunktion, die Erfahrung mit der Wirksamkeit steroidsparender Therapien ist bislang begrenzt.

VEXAS-Betroffene haben im Vergleich zu Patient:innen mit anderen autoinflammatorischen Erkrankungen ein erhöhtes Risiko, sowohl hämatologische als auch solide Neoplasien zu entwickeln. Besonders gefährdet sind Patienten mit wiederholten Knorpelentzündungen, dem Mutationstyp p.Met41Thr und anhaltend erhöhten Entzündungswerten im Blut.

In diesem Review wurde der Einsatz hypomethylierender Substanzen beim VEXAS-Syndrom zusammenfassend ausgewertet. Hierfür gingen Daten aus 30 Arbeiten mit insgesamt 166 Patienten ein. Ein inflammatorisches Ansprechen zeigte sich bei 59%; bei 74% der Patienten wurde eine hämatologisches Ansprechen erreicht. Ein molekulares Ansprechen (in diesem Fall definiert als UBA1-Allelfrequenz < 2%) wurde bei 51% dokumentiert.

Eine aktuelle Übersichtsarbeit im Journal Lancet fasst Pathogenese, klinisches Spektrum und therapeutische Strategien zusammen.

In dieser monozentrischen Fallserie wird der Einsatz einer Kombinationstherapie aus Ruxolitinib und Azacitidin bei vier männlichen Patienten mit VEXAS-Syndrom und Niedrigrisiko-MDS beschrieben.
Die Kombination adressiert sowohl die inflammatorische Komponente (JAK-Inhibition) als auch die klonale Myelopoese (hypomethylierende Therapie) bei akzeptabler Sicherheit.

Diese Arbeit liefert ein Modell für zelltypspezifische Mechanismen bei VEXAS. UBA1-Mutationen führen in Makrophagen zu verstärktem entzündlichem Zelltod über die RIPK1–RIPK3–Caspase-8-Achse. In hämatopoetischen Stammzellen bewirken sie eine myeloische Differenzierung und beeinträchtigen die Stammzellfunktion. Die RIPK1–RIPK3–Caspase-8-Achse könnte ein potenzielles therapeutisches Ziel darstellen.

Diese Übersichtsarbeit bietet eine strukturierte Darstellung des aktuellen Wissensstands zum VEXAS-Syndrom in deutscher Sprache, einschließlich Klinik, Ursachen, Diagnostik und Therapie.

Eine kürzlich veröffentlichte Studie untersucht die Rolle der PET-Bildgebung in der Diagnostik des VEXAS-Syndroms. Dabei wurden die PET-Befunde von 35 Patienten analysiert und mit den klinischen Verläufen korreliert. Die PET-Untersuchung erwies sich als hilfreich, um entzündliche Herde zu identifizieren, die klinisch nicht erkennbar waren. Darüber hinaus zeigte sich bei einigen Patienten bereits vor dem Auftreten klinischer Symptome eine unspezifisch gesteigerte Stoffwechselaktivität im Knochenmark.

Auch Frauen können, wenn auch seltener, am VEXAS-Syndrom erkranken. Diese Literaturrecherche analysiert die klinischen Unterschiede zwischen männlichen und weiblichen Patienten. Hierbei scheint die X-Inaktivierung keinen Einfluss zu haben; entscheidend ist das Vorliegen einer UBA1-Mutation in Kombination mit einer Monosomie X.

Die allogene Stammzelltransplantation wird bei schwerwiegenden Verläufen des VEXAS-Syndroms als eine vielversprechende und derzeit einzige potenziell kurative Therapieoption angesehen, ist jedoch mit erheblichen Risiken verbunden. Ein aktueller Review fasst die Behandlungsergebnisse von 33 VEXAS-Patienten zusammen, die eine allogene Stammzelltransplantation durchlaufen haben.

Opportunistische Infektionen treten gehäuft bei Patienten mit VEXAS-Syndrom auf. In einer Analyse von 94 Patienten mit VEXAS-Syndrom entwickelten 6% eine Pneumocystis jirovecii (PJ)-Pneumonie, bei 15% trat eine Alphaherpesvirus-Reaktivierung auf (wobei Varizella-Zoster-Virus (VZV)-Reaktivierungen am häufigsten auftraten) und 10% wiesen eine Infektion mit nicht-tuberkulösen Mykobakterien (NTM) auf. Patienten, die eine PJ-Pneumonie, Herpes-simplex-Virusreaktivierung oder NTM entwickelten, hatten ein erhöhtes Sterberisiko. Eine medikamentöse antiinfektive Prophylaxe gegen PJ und VZV reduzierte die Infektionsraten deutlich und wird für die klinische Praxis empfohlen.

Niederländische Kollegen konnten in einer weiteren Fallserie von 6 Patienten anhaltende klinische und molekulare Remissionen bei VEXAS-Patienten unter Therapie mit Azacitidin zeigen.

Hautmanifestationen finden sich bei 83% der Patienten mit VEXAS-Syndrom. Am häufigsten treten dabei die leukozytoklastische Vaskulitis (36%), neutrophile Dermatose (34%) und perivaskuläre Dermatitis (30%) auf. Interessanterweise sind spezifische UBA1-Genvarianten mit unterschiedlichen Hautmanifestationen assoziiert: die p.Met41Leu-Variante zeigt häufig Sweet-Syndrom-ähnliche neutrophile Läsionen, während die p.Met41Val-Variante eher mit vaskulitischen Läsionen assoziiert ist. Eine systemische Steroidtherapie führt bei 92% der Patienten zu einer vorübergehenden Besserung der Hautmanifestationen. Von einer Anwendung von Anakinra, einem Interleukin-1-Antagonisten, wird aufgrund schwerer kutaner Reaktionen an der Injektionsstelle, einschließlich Ulzerationen und Abszessen (bei bis zu 75% der Patienten) abgeraten.

Jüngste Untersuchungen mittels Single-Cell Multi-Omics haben den PERK-Signalweg (Protein Kinase RNA-like Endoplasmic Reticulum Kinase) als einen wichtigen Treiber in der Pathogenese des VEXAS-Syndroms identifiziert. Der PERK-Signalweg ist ein Teil der Unfolded Protein Response (UPR), einem zellulären Stressreaktionsmechanismus, der aktiviert wird, wenn es zu einer Akkumulation von fehlgefalteten Proteinen im Endoplasmatischen Retikulum kommt. Die Erkenntnisse legen nahe, dass die Hemmung des PERK-Signalwegs eine potenzielle Therapieoption zur gezielten Bekämpfung des UBA1-mutierten Klons darstellen könnte.

In einer großen multizentrischen retrospektiven Studie wurden 110 VEXAS-Patienten analysiert, die insgesamt 194 zielgerichtete Therapien erhielten. Von diesen Patienten erhielten 40% Januskinase-Inhibitoren (JAKi), 26% Interleukin (IL)-6-Inhibitoren, 17% IL-1-Inhibitoren, 10% Tumornekrosefaktor (TNFα)-Blocker und 6% andere zielgerichtete Therapien. Die Ergebnisse zeigten, dass der Einsatz von JAK-Inhibitoren eine 6-Monats-Ansprechrate von 30% und IL-6-Inhibitoren eine Ansprechrate von 26% erzielte, was einen Vorteil gegenüber den übrigen Therapien darstellt. Zudem war das Überleben ohne Therapieabbruch bei Patienten, die JAKi erhielten, signifikant länger als bei anderen zielgerichteten Therapien. Diese Ergebnisse müssen jedoch in prospektiven Studien bestätigt werden.

Die molekulare und klinische Präsentation von UBA1-mutierten myelodysplastischen Syndromen wurde kürzlich in einer Kohorte von 2.027 MDS-Patienten untersucht. Eine UBA1-Mutation wurde bei 1% (N=26) aller MDS-Patienten gefunden. 83% dieser Patienten zeigten auch eine für VEXAS typische Klinik. Häufig handelte es sich um Patienten mit wenigen myeloischen Mutationen. Die Autoren empfehlen, dass alle MDS-Patienten auf eine Mutation in UBA1 gescreent werden sollen.